Знаем ли достатъчно за човешкия папиломавирус (HPV)?

Международният ден за информираност за човешкия папиломавирус (HPV) се чества на 4 март от 2018 г. насам. Целта на Международното общество по папиломавирус (International Papillomavirus Society) е да информира за инфекциите с HPV и за подхода за превенция срещу HPV инфекциите и заболяванията, свързани с тях.

HPV от древни времена до днес

Човешкият папиломавирус е изключително стабилен, с ниска мутационна честота и най-вероятно съществува, откакто съществува и човечеството. Сред най-ранните идентифицирания на вирусна инфекция с HPV е на мумифицираното тяло на древния египтянин Накхт отпреди 3000 години. Аутопсията на неговото тяло през 1974 г. показва наличие на брадавици на стъпалата му. Брадавиците са детайлно описани в класическата гръцка и римска медицинска литература.

През 1951 г. е създадена известната „безсмъртна“ клетъчна линия HeLa (клетки, отглеждани в инвитро среда в петри) от пациентката Хенриета Лакс, диагностицирана с рак на маточната шийка на 30-годишна възраст. Благодарение на нея е установена пряката връзка между рака на маточната шийка и HPV, разработена е и ваксина срещу полиовирус.

През 50-те и 60-те години на XX в. развитието на имуноонкологията бележи голям напредък с въвеждането на концепцията, че имунната система разпознава свои и чужди антигени. Имунолозите сър Франк Макфарлън Бърнет и Питър Медъуор са удостоени с Нобелова награда за медицина през 1960 г. за откриването на „придобития имунологичен толеранс“.

През 1983 г., благодарение на развитието на ДНК технологиите, учените установяват, че инфекцията с HPV води до развитието на рак на маточната шийка.

Структура и жизнен цикъл на вируса

Папиломните вируси са малки вируси, изградени от капсид и геном от двойноверижна ДНК. Открити са при няколко гръбначни животни, включително примати, кучета, зайци и говеда, но са строго специфични за гостоприемника, т.е. инфекцията не може да се пренася между видовете. 

Човешкият папиломен вирус (HPV) е най-разпространеният вирус, предаван по полов път в света. HPV заразява само епителните клетки на кожата или лигавиците. Понастоящем е известно, че има над 200 вида HPV, като различните видове причиняват различни заболявания – от тривиална брадавица до рак на маточната шийка. 

HPV е прост вирус, чиито гени кодират само осем протеина, два от които (L1 и L2) образуват външния протеинов капсид. Различнитe типове HPV се различават по три определени генни последователности (E6, E7 и L1), които варират с най-малко 10%.

Онкогенните характеристики на HPV се дължат на онкопротеините E6 и E7, които потискат действието на туморсупресорните белтъци p53 и pRB. Около 5% от всички ракови заболявания в световен мащаб се дължат главно на т.нар. високорискови HPV типове 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 и 68. По-голямата част от HPV инфекциите не причиняват симптоми или заболяване и се изчистват в рамките на 12–24 месеца след заразяването, най-често след сексуален контакт. Малък процент от тези инфекции персистират или прогресират до пренеопластична лезия, която води до развитието на раково заболяване.

За започване на онкогенния процес, на първо място, е необходимо HPV инфекцията да се превърне в хронична. Вирусният товар (количеството вирус в дадена телесна течност) и типът на вируса са основните съпровождащи фактори за прогресия на инфекцията в заболяване. Рискови фактори за развитието на рак при инфекция с HPV са тютюнопушене, хормонален дисбаланс, както и съпровождаща инфекция с ХИВ вируса. За да се избегнат рисковете за здравето, които HPV инфекцията води със себе си, съществуват превантивни мерки, като скрининг и ваксинация.

Превенция и лечение

През 2006 г. Агенцията за храните и лекарствата на Съединените щати одобрява първата превантивна ваксинация срещу HPV – четиривалентната ваксина с активност срещу най-високорисковите HPV типове 16, 18, отговорни за развитието на над 70% от раковите заболявания на маточната шийка, и типове 6 и 11, отговорни за 90% от гениталните брадавици. Впоследствие тази и друга двувалентна ваксина са лицензирани в поне 80 страни. Държавите, прилагащи национални програми за ваксиниране, са 140 към ноември 2023 г. 

В България Министерството на здравеопазването осигурява безплатна ваксина срещу HPV за момичета на възраст 10–13 г. в рамките на Националната програма за първична профилактика на рака на маточната шийка 2021–2024 г. От 2026 г. в рамките на националната програма за ваксинация ще могат безплатно да бъдат ваксинирани и момчета. Имунизация срещу човешки папиломавирус се препоръчва за лица от 9- до 26-годишна възраст. При наличие на показания може да се ваксинират и жени до 45 г.

Бъдеще

С увеличаването на нивата на профилактично ваксиниране срещу HPV сред общото население се очаква нивата на HPV инфекциите да спаднат. Наличните терапии за рак на маточната шийка, свързани с HPV инфекция, обикновено действат върху локални генитални брадавици и не съществува златен стандарт за лечението. Освен това изборът на терапия зависи от тежестта на заболяването, вида на HPV инфекцията и предпочитанията на пациента. 

Въпреки че напредъкът в разработването на целенасочена терапевтична ваксина срещу HPV е бавен, насоките за подобряване на ваксината са свързани с повишаване на ефекта ѝ, т.е. с повишаване на имуногенността на отговора на Т-клетките на имунната система. Ваксините на базата на пептиди и протеини от вируса са стабилни, безопасни и лесни за производство, а базираните на ДНК ваксини имат продължителна експресия на антигени, свързани с човешките левкоцитни антигени (HLA). Базираните на РНК ваксини също имат засилена експресия на антигени. Тези характеристики на терапевтичните ваксини предоставят възможности за по-ефективна и по-малко токсична стратегия за лечение.

Към момента са необходими още клинични изпитвания, които да оценят страничните ефекти, как се определя точната доза и кои тъкани да таргетират ваксините, които са с цел терапия. Проучването и изясняването на молекулярната биология на тумора може да благоприятстват разработването на по-ефективни терапевтични ваксини. Освен това са необходими допълнителни клинични изпитвания за подобряване на ефикасността на терапевтичните ваксини. 

По отношение на лечението системата за редактиране на генома CRISPR/Cas може да допълни настоящите подходи, като хирургия, химиотерапия и лъчева терапия. Има и няколко усъвършенствани метода, например CAR-T терапия и радиоимунотерапия, която показва обещаващи резултати.