Чревният микробиом – в болест и здраве

Човешкият чревен микробиом се изследва интензивно, в резултат на което познанията на учените за видовете микроорганизми, част от нашата храносмилателна система, се увеличават успоредно с усъвършенстването на метагеномните технологии. Чревният микробиом се състои от трилиони микроорганизми. Размножаването им започва веднага след раждането на човека, а промените в състава на микробиома се дължат на генетични фактори и на околната среда (хранителни навици, екологични фактори и др.). Тези промени водят до изменения в чревната пропускливост, храносмилането, метаболизма и имунния отговор. Възпалителните процеси са причина за развитието на стомашно-чревни заболявания, метаболитни и имунологични промени, дори и до невропсихиатрични разстройства.

Какво е това „микробиом“?

Чревният микробиом представлява популацията от микроорганизми, населяваща храносмилателния тракт на животните. При хората чревният микробиом се състои от хиляди микроорганизми, включително бактерии, бактериофаги (вируси, заразяващи бактериите) и еукариоти. В него има над 1500 вида, част от 50 различни типа микроорганизми. Доминиращите типове, заемащи 90% от чревния микробиом, са Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria, Fusobacteria, Tenericutes, Actinobacteria и Verrucomrobia. За разлика от стомаха и тънките черва, дебелото черво е населено от 10¹² клетки на всеки грам чревна маса. Освен бактерии, в чревната флора има и гъби, протисти, археи и бактериофаги, но научната информация за тях е сравнително оскъдна. Микроорганизмите живеят в нашия микробиом с цел да ни предпазят от патогени, като произвеждат антимикробни вещества и засилват имунната система. Те имат роля в храносмилането, метаболизма, контролират размножаването и специализирането на епителните клетки, повлияват инсулиновата резистентност, дори и неврологичните функции. Нарушение в популациите, изграждащи чревния микробиом, би могло да доведе до редица заболявания, свързани с други органи в човешкото тяло.

Какво прави чревният микробиом за нашето тяло?

Той разгражда (метаболизира) храната, която приемаме, до биоактивни хранителни елементи. Бактериите разграждат несмилаеми въглехидрати, като целулоза, нишесте, пектин, олигозахариди и лигнин до късоверижни мастни киселини (оцетна, пропионова и бутирова киселина). Тези метаболитни продукти се дължат основно на работата на Firmicutes, Bacteroidetes и някои анаеробни чревни микроорганизми. Чревният микробиом участва и в синтеза на витамини – биотин, тиамин, кобаламин, рибофлавин, витамин B, витамин K и др. Централната нервна система се повлиява от чревния микробиом посредством някои неврохимични вещества, които микроорганизмите произвеждат. Освен това той има роля и при синтезирането на жлъчни киселини, холестерол и конюгирани мастни киселини.

Съществува и връзка между мозъка и чревния микробиом. Късоверижните мастни киселини, които са негов продукт, засягат кръвно-мозъчната бариера (blood-brain barrier – BBB) чрез произвеждането на специфични протеини, които се намират в т.нар. бариера между клетките (tight junction). Циркулиращите късоверижни мастни киселини, произведени от чревния микробиом, засягат целостта на кръвно-мозъчната бариера чрез увеличаване на производството на въпросните протеини. По този начин се увеличава плътността на BBB и се предотвратява навлизането на нежелани метаболити в мозъчната тъкан. Чревният микробиом произвежда и липопротеини и липополизахариди, които стимулират освобождаването на цитокини от клетките на имунната система. Тези цитокини преминават през кръвно-мозъчната бариера и активират неврони, което води до промени в настроението и поведението.

Генетика и вредни навици

Открити са асоциации между микробиома и гените, свързани с вродения имунитет на гостоприемника: определен вид рецептори (pattern recognition receptors) разпознават микроорганизмите в червата и модулират състава на микробиома. Учени са направили изследване на фекален микробиом на индивиди със или без генетична връзка. Еднояйчни близнаци, които живеят разделени от години, имат почти идентични микробиомни профили, а между партньори, живеещи заедно, със сходни хранителни навици, няма значителни прилики.

Балансираният хранителен режим има основна роля в модулирането на чревния микробиом. При поддържане както на полезни, така и на вредни хранителни навици се увеличава или намалява количеството на някои видове микроорганизми. Чревният микробиом продължава своето развитие след детска възраст и начинът на хранене структурира разнообразието на чревните микроорганизми. При вегетарианските диети например доминират Firmicutes и Bacteroidetes. Бариерната функция на чревната лигавица се поддържа чрез консумирането на фибри. Богатата на фибри диета регулира нивата на глюкозата. При хранителен режим, богат на протеини и мазнини, доминантни са Bacteroides, Bilophila и Alistipes, а Firmicutes са потиснати, понижен е имунитетът, а чувствителността към инфекции се повишава, както и рискът от развитие на метаболитни заболявания.

Активният начин на живот (редовните физически упражнения) също влияе на чревния микробиом. Установено е, че спортистите имат по-малко количество Bacteroidetes и по-големи количества Firmicutes в сравнение с хора, които не спортуват. Спортистите имат и по-ниски нива на хронични възпалителни процеси.

Антибиотиците, които унищожават патогените, са нож с две остриета, тъй като убиват и полезните микроорганизми, нарушават чревния микробиом и това води до т.нар. дисбиоза (промяната на микробния състав). Конкретните ефекти от приемането на антибиотици върху чревния микробиом зависят от вида, дозировката и продължителността на приема им. При продължителен прием на клиндамицин например някои видове от рода Bacteroides не се възстановяват. Лечението на Helicobacter pylori със същия антибиотик води до намаляване на актинобактериите. Резултат от приема на ципрофлоксацин е намаляването на Ruminococcus, които се възстановяват половин година след прекратяване на лечението.

Чревният микробиом и някои заболявания

Дисбиозата крие риск от развитие на различни заболявания. Синдромът на раздразненото черво (Irritable bowel syndrome – IBS) се характеризира с коремна болка, метеоризъм, запек или диария. Нарушенията в чревния микробиом, свързани с това заболяване, са количествени и качествени и се отнасят към комуникацията между червата и мозъка. Възпалителното заболяване на червата (Inflammatory bowel disease – IBD) се счита за хетерогенна група от хронични имуномедиирани възпалителни заболявания, засягащи храносмилателната система. Дължи се както на генетични фактори, така и на фактори на околната среда, като стрес, нарушения на съня, прием на антибиотици, диета и тютюнопушене. Двете най-значими заболявания от тази група са улцерозен колит и болест на Крон.

При пациентите с IBD е засегнат слузният слой на храносмилателния тракт, което води до възникването на възпалителни процеси. При IBD е установено намаляването на Bacteroidetes и Firmicutes, Faecalibacterium prausnitzii и Roseburia. 

Нарушенията на оста чревен микробиом – мозък предразполагат както към неврологични (аутизъм, болест на Алцхаймер), така и към психиатрични заболявания, като тревожно разстройство и депресия. Дисбиозата, причинена от патогенни бактерии, може да изостри безпокойството. Инфекцията с Campylobacter jejuni повишава тревожността чрез активиране на c-Fos протеини, маркери за невронно активиране, без да повишава нивата на провъзпалителни цитокини. Депресията е свързана с модификацията на чревната мозъчна ос, която причинява възпаление. Когато чревната пропускливост се промени и целостта на бариерата е нарушена, бактерии като Enterobacteriaceae се преместват през бариерата и възпалителният процес се активира.

Пробиотиците и терапевтичните стратегии за възстановяване на баланса

Пробиотиците са живи микроорганизми, които се считат за безопасни и подобряват здравословния живот на хората, когато се приемат в адекватно количество. Въпреки широко разпространената употреба на пробиотици, приложението им трябва да бъде регулирано. Генното инженерство е възможен начин за създаване на ново поколение по-целенасочени пробиотици. Рекомбинантните бактерии, или бактерии, модифицирани с генно инженерство, изпълняват специфични функции в стомашно-чревния тракт, като например откриване на специфични сигнали и производство на някои терапевтични молекули. 

Пребиотиците (например целулоза, соя, олигозахариди, сурови овесени ядки, лигнин и корени от цикория) водят до специфични промени в организацията и функциите на чревния микробиом. Те подобряват целостта на чревната мукозна бариера, повишават имунитета на лигавицата, понижават рН и производството на късоверижни мастни киселини и инхибират растежа на патогенни микроорганизми. Синбиотиците са синергични комбинации от про- и пребиотици. Терминът е специално запазен за продукти, в които пребиотичните съединения селективно благоприятстват пробиотичните организми. Тъй като съставът на чревната микробиота е сравним с пръстовия отпечатък и има различни нива и видове дисбиоза, правилното използване на синбиотиците трябва да се обмисли преди избора за лечение на пациента.

При трансплантация на фекален микробиом фекални микроорганизми от здрави хора се трансплантират на пациенти с чревни инфекции, за да се възстановят популацията от микроорганизми и функциите на чревния микробиом. Използва се за лечение на синдром на раздразненото черво, както и на възпалителни заболявания на червата, инсулинова резистентност, затлъстяване, аутизъм, диария, алергични разстройства, метаболитен синдром, рак на дебелото черво, невропсихиатрични състояния и болест на Паркинсон.

В друг терапевтичен подход се използват бактериофагите. Фагите имат голям терапевтичен потенциал. Може да се използват за антимикробни цели или за модулиране на състава на популациите от микроорганизми.

Промяната в състава и функцията на чревния микробиом има пряк ефект върху човешкото здраве и играе важна роля за възникването на заболявания. Очаква се комбинирането на различни изследователски дисциплини и използването на нови технологии за изследването на микробиома да позволят преодоляването на ограниченията, пред които са изправени настоящите стратегии за справяне със здравните проблеми, свързани със съвременния начин на живот.