Научни новини: Кой взе Нобеловите награди за медицина, физика и химия и защо

Медицина/физиология

По традиция първата обявена награда е в категорията медицина/физиология. Тази година лауреатите са Виктор Амброс и Гари Ръвкън за откриването на микро-РНК и участието ѝ в регулацията на гените след транскрипцията. Този вид РНК е непозната за науката до 1993 г. и с времето се оказва, че е един от ключовите компоненти за нормалното функциониране на процесите в сложните организми.

Централната догма в биологията най-общо указва потока на информация в живите организми като ДНК -> РНК -> протеини. От ДНК в процеса на транскрипция се образува информационна РНК (иРНК). Тя от своя страна е основа за транслацията, при която от множество аминокиселини се образуват протеини – основен градивен елемент на тъканите, както и главните отговорници за протичането на биохимичните процеси в организма ни. 

Но както знаем, всяка клетка носи пълния набор от генетична информация, която е нужна за изграждането на тялото ни, без значение къде се намира. Това означава, че за оформянето на специфични тъкани и органи е нужно да бъдат активирани само част от тези гени – регулация на генната активност. Процесът е изключително сложен и динамичен, като по време на съществуването на една клетка са активни различни гени в различна степен. Поддържането на този фин баланс е ключов за нормалното протичане на живота на клетките.

Малко след средата на миналия век стават известни няколко механизма за това. Един от тях се базира на т.нар. транскрипционни фактори – протеини, които имат способността да се свързват с ДНК, като или помагат в процеса на транскрипция, или пречат, регулирайки количеството РНК и съответно количеството протеин, което се произвежда от клетките. 

Друг механизъм се основава на промени в начина, по който се съхраняват около 2 метра ДНК в ядрото на всяка клека. За да може да се побере, тя се навива подобно на телефонен кабел. Някои читатели знаят добре колко досадно е да се разплете такъв кабел, когато се пренавие и стане на топка. Поради изключително важната функция на ДНК, ако това се случи в клетките, решението ще бъде по-сложно от досадно разплитане. Ето защо е необходим елегантен подход – нишката се навива около своеобразни „макари“, наречени хистони. Но освен че изпълняват структурна роля, те имат значение и за регулацията на гените. Ако ДНК се навие много плътно около тях, то ензимите, които я разчитат, за да произведат РНК, не могат да изпълняват функцията си и така гените на практика се „изключват“. Това е един от механизмите, на които се базира епигенетиката. Тя обяснява как в организмите може да настъпят промени, които се наследяват, без реално да има промяна в генетичната информация.

Но както често се оказва в биологията, за да се случи дадено нещо, има и още един начин. Откриването му е следствие от работата на Амброс и Ръвкън в лабораторията на Робърт Хорвиц, който по-късно, през 2002 г., получава една трета от Нобеловата награда за медицина за откритията си при програмираната клетъчна смърт (апоптоза). При този процес клетките активират в себе си механизми, водещи до тяхното загиване. Това помага при оформянето на някои органи – например отпадането на ципата между пръстите, или има защитна функция, предпазвайки тялото от образуване на тумори.

Организмът, който изследват учените, е микроскопичен кръгъл червей – нематодата C. elegans. Той често е обект на изследвания, защото е лесен за отглеждане, има сравнително малък и добре проучен геном и дава възможност за прехвърляне на установеното при него към по-висши организми. Двамата учени разглеждат мутанти с променена функция на два специфични гена. Мутациите в гена lin-4, с който работи Амброс, водят до липса на различни специализирани клетки и зависещите от тях тъкани в червеите. Обектът на Ръвкън – lin-14, обикновено е активен в началните стадии на развитие на организма, но при мутации в него C. elegans продължава да образува ембрионални клетки по-дълго от нормалното.

Пъзелът започва да се сглобява, след като Амброс установява, че lin-4 блокира действието на lin-14, а Ръвкън прави интересното откритие, че това се случва след – а не както се очаква – преди да се образува иРНК. Още по-интригуващо е, че някои от мутациите, които променят функцията на lin-14, се намират в част на РНК, която не кодира протеин (т.нар. UTR – нетранслиран регион). Следващият пробив идва от лабораторията на Амброс. Ученият успява да установи местоположението на lin-4 в генома в участък, който не съдържа гени, кодиращи протеин. Вместо това от гена се получават две много къси РНК молекули.

Сравнявайки секвенциите на двете РНК молекули – късата, кодирана от lin-4, и иРНК от lin-14, – учените установяват, че те са комплементарни една с друга (последователностите им се припокриват). Значението на това става ясно веднага – открит е нов механизъм за генно регулиране, и то след като вече е образувана иРНК, още повече не от протеин, а от непознат до момента вид РНК.

За съжаление, двете публикации не предизвикват очаквания фурор и този тип генна регулация се приема за механизъм, специфичен за нематодата, съответно без особено значение за човека и други по-висши организми. Промяната идва няколко години по-късно, когато групата на Ръвкън открива друга микро-РНК, кодирана от гена let-7. Негови близки разновидности се срещат в цялото животинско царство – от водните гъби до човека, и са пример за много добре запазена секвенция, каквато се наблюдава в гени с изключително важно значение.

След откриването на let-7 са идентифицирани над хиляда различни микро-РНК при човека и е установено, че те са универсален механизъм за генна регулация при всички многоклетъчни организми и най-вероятно са еволюирали преди милиони години в общия предшественик на всички организми, населяващи планетата. 

Вече се знае повече и за механизма им на действие. След като от ДНК се получи дългата форма на микро-РНК, тя се завива като фуркет за коса в U-форма благодарение на сходни секвенции в двата си края. След това ензим, наречен Dicer, я срязва, давайки късата активна форма на микро-РНК. Тя е свободна да се свърже с целевата си иРНК, като или предизвиква нейното разрушаване, или пречи на ензимите, които я „превеждат“ в протеин. Процесът е изключително сложен и съществуват мрежи на регулация, в които един ген може да бъде модулиран от много микро-РНК или една микро-РНК може да влияе върху множество гени.

Значението на този механизъм е голямо – потвърждава се от присъствието му във всички сложни организми, както и от това, че при нарушаване на нормалната му функция се отключват множество нежелани процеси. При човека са познати редица генетични заболявания, причинени от мутации в гените, отговорни за синтеза на микро-РНК. Знаейки за тези негативни ефекти, учените вече работят по различни терапии, които могат да възстановят нормалното функциониране на генната регулация или да променят нежеланата дейност на определени гени.

Това не е първата Нобелова награда, свързана с малки РНК молекули. През 2006 г. високото отличие е присъдено на Андрю Файър и Крег Мело за откритието на РНК интерференцията отново в нематодата C. elegans. Процесът е много сходен с този при микро-РНК, но за разлика от тях, small interfering RNA (siRNA) са строго специфични за конкретна целева РНК. Благодарение на това те се използват успешно и като терапия срещу различни вирусни заболявания, а също и като инструмент в молекулярната биология.

Въпреки невероятната скорост, с която напредва познанието ни за фундаменталните процеси, протичащи в живите организми, тези награди показват колко сложна е регулацията им и колко изненади могат все още да крият. Понякога любопитството и работата с организми, които изглеждат не особено важни, разкриват цяло ново поле в медицината и генетиката.

Физика

Тази година наградата за физика е присъдена на Джон Хопфилд и Джефри Хинтън за тяхната основополагаща работа в полето на машинното обучение с изкуствени невронни мрежи. Наградата предизвика значителен интерес, тъй като изглежда малко необичайно отличието за физика да се даде за разработка в полето на информационните технологии – каквато са невронните мрежи, – и това дори доведе до негативни коментари в социалните мрежи. Също така Хинтън попадна в редица новини миналата година, когато прекрати десетгодишното си участие в подразделението на Google за изкуствен интелект – Google Brain, изразявайки силна тревога от развитието на изкуствения интелект и заплахата му за човечеството.

Според Нобеловия комитет наградата е оправдана, тъй като двамата учени са използвали фундаментални похвати от физиката като статистически модели и с разработките си са помогнали за напредъка на изследванията в много полета, като физика на елементарните частици, астрофизика, материалознание и др.

Кариерата на Хопфилд е дълга и интересна. След като защитава докторат по физика през 1958 г., проявява интерес в развиващото се поле на молекулярната биология, където предлага концепцията за „кинетична корекция“, която дава потенциално обяснение за високата точност при биохимични процеси, като репликацията на ДНК. В статия, публикувана през 1982 г., ученият описва мрежа, в която връзките между отделните звена може да се разглеждат като физични сили. Тази структура, известна като мрежа на Хопфилд, е много сходна с асоциативната памет при хората.

Използвайки познанията си за магнитните материали, в които всеки атом влияе на околните, създавайки зони с еднакво поле, той описва мрежа, в която „невроните“ могат да съдържат 0 или 1 и са свързани помежду си с различни по сила нишки. Така едно изображение може да бъде разделено на отделни пиксели и в зависимост от това дали са черни, или бели, да им се даде стойност – съответно 0 или 1.

При обучението на мрежата силата на връзките между отделните неврони се променя, докато не се постигне възможно най-ниска енергия – оптимална стойност. Когато мрежата се използва, специален алгоритъм преминава през новото изображение и проверява дали промяната в цвета на всеки пиксел ще доведе до стойност, най-близка до оптималната. Така малко по малко е възможно да се пресъздаде оригиналното изображение. Особено полезно в случая е, че в модела може да се запазят няколко изображения, които невронната мрежа да различи. Наред с това моделът може да работи и с частично липсващи данни или с известно количество шум.

Вдъхновен от тази идея, Хинтън решава да опита да я разшири, заемайки идеи от статистическата механика. При нея се разглеждат системи, състоящи се от множество сходни елементи, например молекулите в даден обем газ. Въпреки че самите молекули не могат да бъдат проследени, състоянието им може да се установи приблизително чрез наблюдение на параметрите на цялата система и чрез използване на статистическо моделиране, за да се определи кое е най-вероятно, с помощта на уравнението на Болцман, формулирано от австрийския физик през XIX в.

Усъвършенстваният вид невронни мрежи – „машини на Болцман“ – е публикуван от Хинтън само три години след тези на Хопфилд. Те имат два вида неврони – видими, които получават входната информация, и скрити, които са отделени в друг слой. Между всички неврони отново има връзки с различна тежест, които се оптимизират по време на обучение, така че вероятността да се получи резултат, сходен с началните данни, да е най-висока. Така новите невронни мрежи вече могат да разпознават информация, която не са виждали, но е близка до някоя от познатите им.

След поставянето на това начало е изминат дълъг път и са въведени най-различни иновации. Един пример е откритието, че ако връзките са само между някои неврони, мрежите са по-ефективни. Така от първоначалната невронна мрежа на Хинтън, която се състои от 30 неврона, в момента имаме големи езикови модели с над един трилион. Скромно начало на революция, която тепърва набира скорост.

Най-вероятно повечето от нас вече са използвали новите технологии, приели общото наименование изкуствен интелект. Не само за по-добър машинен превод или препоръки за музика и сериали, а и за разговори с различни чат програми, за генериране на изображения и текст, за решаване на сложни задачи. Полза има и за самите физици, които може да са обидени от наградата тази година, но те често използват подобни алгоритми за обобщаване на големи обеми данни, премахване на шум или при търсенето на екзопланети. В крайна сметка едва ли има поле на съвременната наука, което не е почерпило ползи от технологията, създадена от Хопфилд и Хинтън.

Но бързият напредък крие и своите рискове. Генерирането на фалшиви изображения, неразличими от истинска фотография, вече е факт. Създаването на видео вече достига ниво, при което зрителите лесно може да се заблудят, ако не внимават. Клонирането на гласове е реалност. OpenAI опитаха да наподобят Скарлет Йохансон при озвучаването на гласовия асистент на ChatGPT, а популярният създател на съдържание за Raspberry Pi Джеф Гийрлинг сподели, че китайска компания е използвала гласа му, за да озвучи свои рекламни видеа. Всичко това се случва на фона на сравнително ниска медийна култура, разсеяна и поляризирана публика и целенасочени дезинформационни кампании от актьори, подкрепяни от държавите. 

Двамата лауреати независимо един от друг изказват своите тревоги за скоростта и липсата на контрол при създаването на нови модели и инструменти и апелират за по-силни регулации и проучвания, преди моделите да станат общодостъпни. Хинтън е особено притеснен за развитието на т.нар. изкуствен интелект с общо предназначение (силен ИИ), който ще има способности, неразличими от тези на хората, а с развитието си – дори и по-големи. Към момента ние сме най-интелигентните създания в нашия свят и няма еднозначен отговор на въпроса какво ще стане, когато това се промени.

Химия

Наградата за химия затвърждава приноса и популярността на изкуствения интелект. Тази година половината е присъдена на Дейвид Бейкър за приноса му в изчислителната химия, а другата половина е разделена между Демис Хасабис и Джон Джъмпър за разработката на софтуер, който може да предсказва структурата на протеините. За разлика от наградата за физика, където връзката може да се определи като сравнително слаба, тук приносът за (био)химията е пряк и определено може да се определи като революционен.

Ако ДНК са инструкциите как може да се построи един жив организъм, то протеините са тухлите, строителната техника, работниците… на практика всичко необходимо за строежа. Учудващото е, че тази критична роля се крепи на едва двайсетина основни елемента, от които са изградени самите те. По шаблона на иРНК в процеса на транслация аминокиселините се подреждат в нишка една след друга – това е тяхната първична структура. В зависимост от последователността, в която са подредени, нишката се нагъва в няколко характерни форми – най-често срещаните са алфа-спирала и бета-лист. Чрез взаимодействия между тези структури протеинът се „нагъва“ триизмерно (възможно е далечни части от веригата да се окажат една до друга), оформяйки своята третична структура, в която може да има активни центрове, участъци за свързване с молекули и други функционални модули.

В началото на 60-те години на миналия век Кристиан Анфинсен открива, че образуването на третичната структура е обратим процес – протеините могат да се „разгъват“, но след това успешно връщат функционалната си форма. Това откритие подсказва на учените, че най-вероятно третичната структура зависи от първичната, и за него Анфинсен е награден с „Нобел“ за химия през 1972 г.

По това време вече е била известна структурата на някои протеини благодарение на приложението на една технология от началото на миналия век – рентгеновата кристалография. При нея кристал от изучаваното вещество се облъчва с рентгенови лъчи и се наблюдава как се променя дифракцията им в зависимост от атомите и химичните връзки между тях в кристала. Това е основа за предходна Нобелова награда за химия – на Джон Кендрю и Макс Перуц през 1962 г. С напредването на технологиите към набора с инструменти се добавят ЯМР спектроскопия и криогенна електронна микроскопия.

Тъй като триизмерната структура на протеините е ключова за тяхната функция, откриването ѝ е много важно, но и изключително трудно дори и с новите технологии. Представете си какво въображение (и познания) трябва да имате, за да познаете спиралната структура на ДНК от популярната Снимка 51 на Розалинд Франклин! Няколко десетилетия по-късно на помощ идва компютър с абстрактно мислене.

Демис Хасабис е един от основателите на DeepMind – компания, поставила си за цел да обучава изкуствен интелект, като му дава да играе стари видеоигри, но с уловката, че не му обясняват правилата. Скоро след придобиването на компанията от Google е създаден AlphaGo Zero – програмата, победила шампион по играта го, което е считано за много високо постижение. След тази победа екипът насочва вниманието си към проблема с разпознаването на триизмерните структури на протеините. В този проект се включва и Джон Джъмпър.

С един от първите си опити софтуерът на учените, наречен AlphaFold, успява да подобри разпознаването на третичните структури от 40% при наличните алгоритми до 60% – впечатляващ успех. За втората версия на програмата екипът подава на изкуствения интелект всички известни към момента структури и техните секвенции. Това допълнително разширява нейните способности, давайки резултат с качество, близко до рентгеновата кристалография. С тази разлика, че експерименти, които са отнемали години, вече се провеждат за минути. Почти като на игра.

Общо с игрите има и другият лауреат – Дейвид Бейкър. Заинтригуван от процеса на оформяне на третичната структура на протеините, Бейкър заедно с екипа си създава софтуер за тяхното предсказване много преди AlphaFold. Любопитното е, че софтуерът Rosetta@home работи дистрибутирано – всеки може да инсталира малко приложение на компютъра си, което в свободното време, когато процесорът не е зает с важни неща, да обработва известно количество входни данни. След като направи изчисленията, то връща резултата до централен сървър, който обобщава данните. Този софтуер беше използван и за разработката на ваксина против SARS-CoV-2 с наночастици, която все още не е достъпна, но клиничните изследвания са изключително обещаващи.

Въпреки успеха на Rosetta@home учените стигат до интересно откритие – геймърите са по-добри в намирането на закономерности и създаване на триизмерни структури. Това води до създаването на играта Foldit, за която е публикувана статия в журнала Nature. Играта постига успехи, но както при шаха и го, в крайна сметка AlphaFold надвива човешките играчи.

На Бейкър обаче му хрумва и друга идея – да обърне работата на програмата и вместо да ѝ даде секвенция, чиято структура да бъде определена, да ѝ посочи желаната триизмерна форма и да получи нужната последователност от аминокиселини. Създаването на протеини de novo е от голям интерес за учените, но до този момент е много сложно и в повечето случаи се правят промени във вече съществуващи структури, за да им се придадат малко по-различни свойства.

Така двама учени от групата на Бейкър създават нов за природата протеин – Top7 – с дотогава нечуваната за de novo синтезиран протеин дължина от 93 аминокиселини. Секвенцията му е „преведена“ в ДНК и вмъкната в бактерия, която произвежда новия протеин, а кристалографски анализ показва, че структурата му е почти неразличима от предсказаната. Това е огромен напредък, който веднага дава отзвук в биохимичните среди. Възможността за създаване на протеини с нови функции, които не са производни на еволюцията и природните процеси, има потенциала да доведе до драстични промени в най-различни аспекти на живота ни – медицина, химичен синтез, хранителна химия, нови материали. Някои може да се използват за създаване на бактерии, които се хранят с пластмаса или с петролни остатъци, други – като своеобразни ваксини, които обвиват вирусните частици и не им позволяват да се намножават. Един от протеините, разработени от групата на Бейкър, действа по сходен начин, свързвайки се с молекулата на фентанила – един от много опасните съвременни опиоиди, което позволява създаването на бързи тестове за веществото.

Ако се върнем към това, че на практика целият живот на планетата е изграден и движен от протеини, става ясно какви промени могат да предизвикат откритията на тези трима учени и екипите им. Въпреки че в повечето медии наградите бяха поставени донякъде под сянката на изкуствения интелект, може да се приеме, че годината е особено силна за биохимията и молекулярната биология. Разработките в двете полета освен фундаментално значение имат и голям приложен потенциал, което прави преценката на Нобеловия комитет напълно валидна.