Ще разчитаме ли на генномодифицирани органи от животни за трансплантации при хора?

Трансплантацията на органи е едно от най-значимите постижения в историята на медицината и често е единственият източник на надежда за пациентите, страдащи от органна недостатъчност.

Присадка, трансплантирана в тялото на същия индивид, се нарича автоложна трансплантация. Например кожа от една част на тялото на пациента се присажда в друга част. Друг пример е съхранението на стволови клетки преди химио- или лъчетерапия. След терапията хемопоетичните (кръвообразуващите) стволови клетки се връщат в тялото на пациента.

Присадка, трансплантирана от един генетично идентичен индивид в друг (еднояйчни близнаци), се нарича сингенна трансплантация. Първата успешна органна трансплантация е сингенна трансплантация на бъбрек през 1954 г. Автоложната и сингенната трансплантация не водят до имунологични усложнения. Трансплантация на присадка между два генетично различни индивида от един и същи вид се нарича алогенна, а между два различни биологични вида – ксеногенна.

Кои човешки органи могат да бъдат присадени? Здравото сърце от донор с мозъчна смърт (т.нар. трупен донор) се използва за замяна на увреденото сърце на пациент. Един бял дроб или и двата от трупен донор могат да заменят част или целите бели дробове на нуждаещ се човек. „Болният“ черен дроб на пациент се заменя с част от черен дроб на здрав човек. Донорският черен дроб може да бъде от трупен донор или от член на семейството, който реши да дари част от своя. Трансплантация на панкреас най-често се извършва при пациенти с диабет тип 1, при които функциите на органа са нарушени.

Трансплантация на роговицата на окото позволява възстановяването на зрението при пациенти, които са го загубили заради очно заболяване. Повредена или помътняла роговица може хирургически да се замени със здрава донорска. Трансплантация на трахея (хрущялната тръба от ларинкса до бронхите и белите дробове) се прави при пациенти, които страдат от втвърдяване и стесняване на трахеята. Трансплантация на бъбреци може да се извърши както от трупен донор, така и от жив човек.

Трансплантацията на кожа е ефективно лечение за пациенти с тежки изгаряния. Тя позволява раните да заздравеят, докато пациентът все още не е готов за трансплантация на част от собствената му кожа. Трансплантация на васкуларна тъкан се прави при пациенти с тежки сърдечносъдови заболявания. Васкуларната тъкан може да се трансплантира до 24 часа след настъпването на смъртта на трупния донор.

Кратка история на междувидовата органна трансплантация

Идеята за междувидова трансплантация (ксенотрансплантация) не е нова. Тя осигурява достъп до неизчерпаемо количество органи и клетки и разрешава проблема с дългия списък от пациенти, чакащи за трансплантация. В периода XVII–XX век кръвни продукти с животински произход са вливани на хора с различни патологични състояния. През XIX век се е извършвало присаждане на кожа най-често от жаби.

През 1920 г. френският хирург от руски произход Серж Воронов предлага трансплантирането на части от тестиси на шимпанзета в същите органи на възрастни мъже, като е вярвал, че хормоните от присадката ще подмладят неговите пациенти. През XX век, след като д-р Алексис Карел разработва техниката за анастомоза на кръвоносни съдове, са направени редица опити за трансплантация от видове маймуни, които не са човекоподобни. През 1963–1964 г., когато диализата все още не се е използвала, д-р Кийт Римтсма трансплантира бъбреци от шимпанзета на 13 пациенти. Един от пациентите се връща на работа след 9 месеца, но умира внезапно (тогава се предполага, че причината е електролитен дисбаланс).

Първата сърдечна трансплантация при човек е извършена през 1964 г. от д-р Джеймс Харди. Той използва сърце от шимпанзе, но пациентът умира след 2 часа. През 1966 г. д-р Томас Старзъл прави първата чернодробна трансплантация от шимпанзе, а през 1992-ра негов пациент оцелява 70 дни след чернодробна ксенотрансплантация от павиан.

Избор на ксенотрансплант и необходимостта от генно модифициране на органите

С развитието на генното инженерство започва да се изследва потенциалната роля на органите от прасета за трансплантация при хора, но след провеждане на определени манипулации, които предпазват техните тъкани от имунната система на човека. Все пак защо прасето е предпочитаният вид, при условие че човекоподобните маймуни са по-близки генетично и размерът и структурата на техните органи имат по-голямо сходство с човешките? На първо място, шимпанзетата, които най-много се доближават до човека, са застрашен от изчезване вид и евентуалното им използване би породило етични въпроси, част от които така или иначе са налице при ксенотрансплантацията.

От друга страна, най-многобройният вид нечовекоподобни маймуни – павианите, са малки по-размер и сърцето им не е подходящо за трансплантация при възрастни хора, въпреки че бъбреците и черният дроб биха могли да се използват. И все пак павианите не са подходящи, тъй като са носители на редица потенциално патогенни микроорганизми, а осигуряването на маймуни, които не са носители на такива, би било бавен и скъп процес. За разлика от тях, прасетата са опитомени животни с подходящ размер и може да се отглеждат здрави (да не са носители на патогени) в голям брой.

Следва въпросът как да се превъзмогне имунологичният проблем – възникването на свръхостра реакция на отхвърляне на присадката. Тя се дължи на свързването на антитела (серумни гликопротеини, които се образуват след проникване на антиген в организма и могат специфично да се свързват с него) от човешкото тяло към ендотела на присадката, последвано от активирането на системата на комплемента (редица малки протеини в кръвта, които допълват антителата и спомагат за унищожаването на патогените в организма).

За да разрешат този проблем, учените се фокусират главно върху присадката на донора, а не върху реципиента. Създадени са трансгенни прасета с определени генетични промени, имащи за цел да инхибират активацията на комплемента. Преди да се премине към опити за трансплантиране на органи от прасета в тялото на хора, маймуните са използвани като моделни животни, при които се изследва възможността за предотвратяването на свръхостра реакция на отхвърляне на съответния трансплантиран орган от прасе.

Първата трансплантация на генномодифицирано сърце от прасе на човек

Първата в света трансплантация на сърце от прасе на човек е проведена в Университетската болница в Мериленд (Балтимор, САЩ). На 57-годишен мъж в последен стадий на сърдечна болест е направена успешна трансплантация на генномодифицирано сърце от прасе. След тази експериментална операция пациентът е имал възможност да се движи свободно, без помощта на кардиопулмонален байпас (машина, която временно поема функциите на сърцето и белите дробове).

С тази историческа операция е преодоляна най-неразрешимата пречка – свръхострата имунна реакция на отхвърляне на присадката. Постигнат е добър, но краткотраен резултат, тъй като състоянието на пациента се влошава и той умира на 9 март 2022 г., два месеца след сърдечната трансплантация.

Сърцето на прасето преминава през цели десет генетични модификации. Изключени са три гена, свързани с имунно отхвърляне, и са добавени шест човешки гена и един ген за инактивиране на растежа с цел контрол на размера на сърцето. Елиминирането на ксеноантигени с генно инженерство е подход, с който се понижава имунният отговор на отхвърляне. След като тези гени са изключени, прасетата остават здрави и голяма част от клетките на присадката не могат да провокират имунен отговор след контакт с човешките имунни клетки.

В друга група генномодифицирани клетки от прасета, които остават имунореактивни към човешките клетки, имунните отговори са предизвикани от левкоцитните антигени от клас I при прасетата (SLA), еквивалентни на човешките левкоцитни антигени от клас I (HLA). Изтриването на тези SLA гени може да подобри толеранса на реципиента към органите от прасетата. Друг подход за минимизиране на отхвърлянето на присадката е генното модифициране на компонентите на комплемента и гените, отговорни за съсирването на кръвта.

Направени са опити за въвеждане на генномодифицирани човешки гени, участващи в коагулацията в клетките на прасета, което води до по-продължително оцеляване на присадката. Генното инженерство не спира дотук. Друг проблем е системният възпалителен отговор при реципиента, който може да се преодолее с генетично модифициране на човешките антивъзпалителни гени и въвеждането им в клетките на органите на прасетата.

Освен споменатата възможност за пренасяне на патогенни бактерии и вируси съществува интересен феномен както при хората, така и при прасетата. В генома на всяка човешка клетка има гени, кодиращи човешки ендогенни вируси (HERV). Смята се, че те нямат патогенен ефект и не играят роля в развитието на заболявания при човека. По подобен начин в генома на прасетата участват свински ендогенни ретровируси (PERV), които също не са свързани с развитието на заболявания при прасетата.

Повод за притеснение е неизясненият въпрос дали трансферът на PERV при човека може да бъде патогенен, или рекомбинацията между PERV и HERV може да доведе до възникването на нов вирус с патогенен характер. В момента мнението на учените е, че PERV най-вероятно не са патогенни за човека, но е по-добре да се предотврати активирането на тези гени.

Етични проблеми

Използването на животни като източник на органи не се възприема от активистите за правата на животните, понеже се отчита, че тези същества са интелигентни, чувствителни и способни да изпитват болка. Въпреки че някои религиозни традиции, като юдейската и мюсюлманската, забраняват консумацията на продукти от свинско месо, и в тези общности се намират гласове в подкрепа на трансплантацията на органи от прасета с аргумента, че целта е запазването на човешки живот.

Дори ако органите от прасета са в изобилие, етичните проблеми няма да бъдат разрешени. Например цената на една трансплантация може да стане много по-висока от сегашната и потенциалните реципиенти ще бъдат основно финансово заможни хора. Това се смята за несправедливо предимство пред тези, които не са в състояние да си позволят процедурата. Здравноосигурителните компании също може да не желаят да платят високите разходи.

Бъдещето на трансплантациите

Алтернативите за решаване на недостига на човешки органи от трупни донори включват подходите на регенеративна медицина, както и използването на стволови клетки. Нито един от тези подходи все още не е достигнал етапа на клинично изпитване, затова и ксенотрансплантацията е на преден план. Механичните помощни устройства за поддържане или заместване на болно сърце всъщност са в много по-напреднал етап на развитие от ксенотрансплантацията. И все пак биологичното човешко сърце продължава да има най-много предимства пред всички останали варианти.

Заглавно изображение: Органна трансплантация. Източник: Vecteezy.com Miguel Angel